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[면역학] 패턴인식수용체(PRR) 종류와 기능

르미르미 2025. 6. 29. 08:47

우리 몸의 면역 시스템이 ‘위험 신호’를 감지하는 첫 번째 관문, 패턴인식수용체를 파헤쳐보자!


패턴인식수용체 개념

패턴인식수용체는 병원체나 손상신호를 인식하는 수용체이다.

  • 외부 병원체(Pathogen)나 세포 손상 시 방출되는 분자 패턴(PAMP, DAMP)을 탐지
  • 인식 즉시 선천면역(Innate immunity)을 활성화하여 2차적 방어 기전을 유도

 

TLR (Toll-like receptor)

TLR은 세포 표면 또는 엔도좀에 위치한 수용체이다.

  • 구조는 외부 도메인(Leucine-rich repeat)과 세포질 내 TIR 도메인으로 구성
  • 세포 표면 TLR1·2·4·5·6은 세균 성분을 인식
  • 엔도좀 TLR3·7·8·9는 바이러스 유래 핵산을 인식
  • 신호 전달 시 MyD88 또는 TRIF 어댑터를 사용하여 NF-κB·IRF 경로 활성화
  • 위치와 리간드에 따라 다양한 병원체 성분을 인지한다.
TLR 종류 위치 인식 리간드 (Ligand)
TLR1–TLR2 세포막 그람양성 세균 지질단백질(lipoprotein)
TLR2–TLR6 세포막 그람양성·음성 세균 지질단백질
TLR4 세포막→엔도좀 그람음성 세균 지질다당류(LPS)
TLR5 세포막 세균 편모단백질(flagellin)
TLR3 엔도좀 이중가닥 RNA(dsRNA)
TLR7–TLR8 엔도좀 단일가닥 RNA(ssRNA)
TLR9 엔도좀 비메틸화 CpG DNA


TLR 매개 신호전달 경로 요약

1. 수용체 이합체화

  • 리간드 결합 후 TLR이 이합체(dimer) 또는 이합체 복합체를 형성한다.

2. 어댑터 모집

  • 대부분 MyD88를 통해 Myddosome을 구성하거나, TLR3/TLR4는 TRIF를 통해 TRIFosome을 형성한다.
  • TLR4는 세포막에서 MyD88 경로를 개시한 뒤, 엔도좀으로 이동하며 TRIF 경로로 전환한다.

3. MyD88–IRAK–TRAF6 경로

  • Myddosome(MyD88, IRAK4, IRAK1/2)이 형성된다.
  • IRAK1이 TRAF6를 활성화해 K63-폴리유비퀴틴 사슬을 생성한다.
  • TAK1 복합체가 활성화되어 IKK 복합체 및 MAPK 경로(JNK, p38, ERK)를 자극한다.
  • NF-κB와 AP-1·CREB 전사인자가 협력해 IL-6·TNF-α 등 프로염증 사이토카인을 유도한다.

4. TRIF–TBK1–IRF3 경로

  • TRIFosome(TRIF, TRAF3, TRAF6)이 구성된다.
  • TRAF3가 TBK1·IKKε를 활성화해 IRF3를 인산화한다.
  • 인산화된 IRF3가 핵으로 이동해 IFN-β, IFN-α 유전자를 발현한다.

5. 면역 반응 결과

  • 프로염증 사이토카인 분비를 통해 염증 반응을 촉진한다.
  • 타입 I 인터페론 생성으로 항바이러스 방어를 강화한다.

Tianhao Duan, et al., (2022) Toll-Like Receptor Signaling and Its Role in Cell-Mediated Immunity, Front. Immunol.

1. MyD88–TAK1–IKK/MAPK 경로

□ 리간드(ligand) 결합 및 이합체화

  • TLR이 리간드 결합 후 이합체(dimer) 형성

□ Myddosome 구성

  • MyD88, IRAK4, IRAK1/2가 모여 복합체(Myddosome)를 이룬다

□ TRAF6 활성화

  • IRAK1이 TRAF6를 활성화해 K63-폴리유비퀴틴 사슬을 형성

□ TAK1 복합체 활성화

  • K63-유비퀴틴 사슬이 TAK1 복합체를 동원·활성화

□ IKK 및 MAPK 활성화

  • TAK1이 IKK 복합체를 활성화 → NF-κB 전사인자 활성화 → IL-6, TNF-α 등 프로염증 사이토카인 유도
  • TAK1이 MAPK 경로를 활성화
    · MKK4/7 → JNK → AP-1 전사인자 활성화
    · MKK3/6 → p38 → CREB 전사인자 활성화
    · MKK1/2 → ERK1/2 → 추가적인 전사 활성화

2. TRIF–TBK1–IRF3 경로

□ TLR4 엔도좀 이입 후 전환

  • 활성화된 TLR4가 엔도좀으로 이동하며 어댑터가 MyD88에서 TRIF로 스위치

□ TRIFosome 구성

  • TRIF, TRAF3, TRAF6가 모여 복합체를 형성

□ TBK1·IKKε 활성화

  • TRAF3가 TBK1·IKKε를 활성화

□ IRF3 인산화 및 핵 이동

  • 활성화된 TBK1·IKKε가 IRF3를 인산화 → 핵으로 이동

□ Type I IFN 생성

  • IRF3가 IFN-β, IFN-α 유전자 발현 유도

3. pDC 특이 IRF7 경로

□  Myddosome 내 IRF7 직접 활성화

  • TLR7·TLR8·TLR9가 MyD88–IRAK1–IKKε를 통해 IRF7을 직접 인산화

□  대량 IFN-α 생산

  • 활성화된 IRF7이 강력한 IFN-α 발현을 촉진

NLR (NOD-like receptor)

NLR은 세포질 내 병원체 및 손상 신호를 감지하는 수용체이다.

  • 공통 구조: NACHT 도메인, Leucine-rich repeat(LRR) 도메인, 그리고 일부는 CARD(caspase recruitment domain) 또는 PYD(pyrin domain)를 가진다.
  • 기능 분류: 일부는 NF-κB/MAPK 경로를 개시하고, 일부는 인플라마좀(inflammasome)을 형성하여 염증성 사이토카인 분비와 세포사(pyroptosis)를 유도한다.
NLR 종류 위치 인식 리간드 어댑터/연관 단백질
NOD1 세포질 γ-글루탐일-meso-diaminopimelic acid (DAP) CARD – RIP2
NOD2 세포질 Muramyl dipeptide (MDP) CARD – RIP2
NLRC4 세포질 세균 플래그렐린, Type III 분비 시스템(T3SS) 단백질 CARD – NAIP
NLRP3 세포질 K⁺ 유출, ROS, 리소좀 파열, 다양한 자극 PYD – ASC

1. NOD1/2–RIP2–NF-κB/MAPK 경로

□  리간드 결합 및 이합체화

  • NOD1/2가 각각 DAP 또는 MDP를 인식·결합 후 구조 변화로 활성형으로 전환

□  RIP2 모집

  • CARD간 상호작용으로 RIP2(kidney-interacting protein kinase 2)를 연계

□  TAK1 및 IKK 복합체 활성화

  • RIP2가 TAK1 복합체를 동원 → IKK 복합체 활성화

□  NF-κB·MAPK 경로 개시

  • IKK가 IκB를 분해하여 NF-κB 활성화 → IL-6·TNF-α 등 프로염증 사이토카인 유도
  • TAK1이 MAPK(JNK, p38, ERK)도 활성화하여 AP-1 전사인자 활성화

2. NLRP3/NLRC4 인플라마좀 경로

□  ‘신호 1’(프라이밍, Priming)

  • TLR 등 다른 PRR이 NF-κB를 통해 NLRP3·pro–IL-1β 전사 유도

□  ‘신호 2’(활성화, Activation)

  • K⁺ 유출, ROS, 리소좀 파열 등이 NLRP3에 구조적 변화를 일으킴

□  인플라마좀 복합체 형성

  • NLRP3 또는 NLRC4가 ASC(어댑터 단백질)와 결합하여 복합체(ASC speck) 형성
  • Caspase-1이 활성화되어 pro–IL-1β, pro–IL-18을 성숙 형태로 절단

□  결과

  • IL-1β·IL-18 분비 → 강력한 염증 반응
  • Gasdermin D 매개 pyroptosis 유도

 

RLR (RIG-I-like receptor)

RLR은 세포질 내 바이러스 RNA를 탐지하는 수용체이다.

  • RIG-I는 5′-triphosphate가 있는 짧은 dsRNA를 인식
  • MDA5는 긴 dsRNA를 인식
  • MAVS 어댑터를 통해 IRF3·7 경로를 활성화하여 타입 I 인터페론 생성

Miaoqin Chen, et al., (2020) Targeting nuclear acid-mediated immunity in cancer immune checkpoint inhibitor therapies, signal transduction and targeted therapy

 

  • 공통 구조: DExD/H-box 헬리케이스(domain)와 C-말단 도메인(CTD)을 가진다
  • CARD 존재 여부: RIG-I·MDA5는 N-말단에 tandem CARD를 갖고, LGP2는 CARD가 없다
수용체 CARD 유무 인식 리간드 조절 기능
RIG-I 있음 짧은 dsRNA(5′-triphosphate/5′-diphosphate) 바이러스 초기 인식 → 신호 개시
MDA5 있음 긴 dsRNA 지속적·강력한 항바이러스 반응 유도
LGP2 없음 RIG-I·MDA5 리간드  
  • RIG-I 억제: IKK 유입 차단 또는 직접 결합해 RIG-I 활성 억제
  • MDA5 보조: dsRNA에 필라멘트 형성 지원, MDA5 경로 촉진

RLR 매개 신호전달 경로 요약

□  수용체 활성화

  • RIG-I/MDA5가 각각의 dsRNA 리간드를 인식·결합
  • CARD 노출로 활성화형 구조로 전환

□  MAVS 폴리머화

  • 활성화된 RIG-I·MDA5 CARD가 미토콘드리아 외막의 어댑터 MAVS에 결합
  • MAVS가 폴리머 형태로 집합체(플라크) 형성

□  다운스트림 키나아제 동원

  • MAVS가 TBK1과 IKK 복합체를 모집·활성화
  • TBK1/IKKε → IRF3, IRF7 인산화
  • IKKβ → NF-κB 활성화

□  전사인자 핵 이동 및 유전자 발현

  • 인산화된 IRF3/IRF7, NF-κB가 핵으로 이동
  • Type I IFN (IFN-α/β), 프로염증 사이토카인·케모카인 유전자 발현 유도

□  면역 반응 조절

  • LGP2는 TRAF 상호작용 억제 → IRF·NF-κB 활성 조절
  • 최종적으로 바이러스 방어 및 면역 조절 기능 수행

 

CLR (C-type lectin receptor)

CLR(C-type lectin receptor, C-형 렉틴 수용체)는 당(糖) 결합 능력을 통해 병원체의 다당류를 인식하는 선천면역 수용체이다.

  • 공통 구조: C-형 렉틴 도메인(CTLD)을 통해 당성분을 결합
  • 시그널링: 대부분 Syk 키나아제 의존 경로를 사용하며, 일부는 Raf-1 경로를 통해 신호를 조절
CLR 종류 위치 인식 리간드 주요 어댑터/경로
Dectin-1 세포막 β-글루칸 (fungal β-glucan) Syk → CARD9 → NF-κB
Dectin-2 세포막 맨난올리고당(mannan) FcRγ → Syk → CARD9
Mincle 세포막 당단백질(예: 진균 α-mannose) FcRγ → Syk → CARD9
DC-SIGN 세포막 고만능 수용; HIV gp120, 진균당 등 Raf-1 조절 → NF-κB

1. Syk–CARD9–NF-κB 경로

□ ITAM 유사 시퀀스

  • Dectin-1은 자체 YxxL 시퀀스를, Dectin-2·Mincle은 FcRγ의 ITAM을 사용하여 리간드 결합 시 인산화

□ Syk 활성화

  • 인산화된 ITAM이 Syk 키나아제를 모집·활성화

□ CARD9–BCL10–MALT1 복합체

  • 활성화된 Syk가 CARD9–BCL10–MALT1을 구성하여 신호 증폭

□ NF-κB 전사 활성화

  • 복합체가 IKK를 활성화 → IκB 분해 → NF-κB 핵 이동 → 사이토카인(IL-1β, TNF-α 등) 유도

2. Raf-1 조절 경로

□ DC-SIGN 특이 시그널링

  • DC-SIGN이 당 리간드 결합 시 Raf-1 키나아제를 경유하여 IKK 복합체를 변형

□ 표현형 조절

  • Raf-1 신호로 CREB 등 전사인자와 상호작용 → 항염증성 IL-10 발현 증가

□ 결과

  • 병원체 특이성 및 면역 균형 조절

 

cGAS–STING 경로

cGAS–STING 경로는 세포질 DNA를 인식하여 항바이러스 및 염증 반응을 유도하는 핵심 선천면역 센서이다.

  • cGAS(cyclic GMP–AMP synthase)는 세포질에서 이중가닥 DNA(dsDNA)를 감지한다.
  • STING(STimulator of INterferon Genes)은 ER(소포체) 막에 위치하여 cGAMP를 리간드로 받아 신호를 전달한다.
구성 요소 위치 인식 리간드 주요 기능 및 연관 단백질
cGAS 세포질 이중가닥 DNA (dsDNA) cGAMP(2′3′-cGAMP) 합성
STING ER 막 cGAMP TBK1/IKKε 모집 및 활성화

1. cGAMP 생성 및 STING 활성화

  • dsDNA 결합: cGAS가 dsDNA에 결합하면 활성 구조로 전환된다.
  • cGAMP 합성: ATP와 GTP로부터 2′3′-cGAMP를 생성한다.
  • STING 결합: 생성된 cGAMP가 STING의 C-말단 도메인(CTD)에 결합해 구조 변화를 유도한다.

2. TBK1–IRF3 경로

  • 어댑터 모집: 활성화된 STING이 TBK1과 IKKε를 리쿠르팅(recruit)한다.
  • IRF3 인산화: TBK1/IKKε가 IRF3를 인산화하여 활성화한다.
  • 핵 이동 및 발현 유도: 인산화된 IRF3가 핵으로 이동해 IFN-β, IFN-α 유전자 전사를 촉진한다.

3. NF-κB 보조 경로

  • IKKβ 활성화: STING–TBK1 복합체가 IKKβ를 활성화한다.
  • NF-κB 전사 활성화: IκB 분해를 통해 NF-κB를 유리시켜 핵으로 이동시킨다.
  • 프로염증 사이토카인: NF-κB가 IL-6, TNF-α 등의 발현을 유도한다.

Alexiane Decout, et al., (2021) The cGAS–STING pathway as a therapeutic target in inflammatory diseases, nature reviews immunology

 

총 정리

PRR 종류 위치 인식 분자(Ligand) 주요 어댑터(Adapter) 활성화 결과(Output)
TLR (Toll-like receptor) 세포막·엔도좀 세균 성분(LPS, flagellin), 바이러스 핵산 MyD88, TRIF NF-κB·IRF 경로 → 염증성 사이토카인, IFN
NLR (NOD-like receptor) 세포질 Peptidoglycan, 세포 손상 신호 — (직접 인플라마좀 형성) 인플라마좀 → IL-1β·IL-18 분비
RLR (RIG-I-like receptor) 세포질 바이러스 dsRNA MAVS IRF3·IRF7 경로 → 타입 I 인터페론
CLR (C-type lectin receptor) 세포막 β-글루칸, 진균·세균 당단백질 Syk NF-κB 경로 → 사이토카인 분비
cGAS–STING 세포질 (ER 인접) 이중가닥 DNA STING TBK1-IRF3 경로 → 타입 I 인터페론, 염증 조절

 

결론

패턴인식수용체는 선천면역의 ‘경보 시스템’ 역할을 수행한다. TLR·NLR·RLR·CLR·cGAS–STING 등 다양한 종류가 각기 다른 병원체 성분과 손상 신호를 감지하여 면역 반응의 방향을 결정한다. 이들의 정교한 협력 덕분에 우리 몸은 빠르고 정확하게 외부 위협을 차단할 수 있다.

 

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